Strukturelle Plastizität

Im Fokus der Arbeitsgruppe Strukturelle Plastizität stehen die neuroprotektiven und neuroregenerativen Wirkungsmechanismen von VEGF und Progesteron.
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor – VEGF – ist ein wichtiges Signalprotein, das vornehmlich an der Angiogenese und Vaskulogenese beteiligt ist. Gleichzeitig beeinflusst VEGF auch gliale und neuronale Zellen des zentralen (ZNS) und peripheren Nervensystems (PNS). Erst kürzlich konnten wir zeigen, dass VEGF die Somato- und Dendritogenese von neonatalen, aber nicht von ausgereiften Purkinje Zellen positiv beeinflusst (Herrfurth et al., 2017). Ähnliche Effekte konnten wir durch die exogene Applikation von Progesteron beobachten, dem wohl bekanntesten Steroidhormon des menschlichen Körpers. Progesteron stellt ein essentielles Hormon für die Reifung des zentralen Nervensystems dar und bewirkt im direkten Vergleich mit VEGF zusätzlich zu der Steigerung der Somafläche und Dendritogenese auch eine signifikant erhöhte Spino- und Synaptogenese in unreifen Purkinje-Zellen (Wessel et al., 2014). Direkte Effekte auf adulte Purkinje-Zellen konnten allerdings weder durch die Applikation von VEGF noch Progesteron beobachtet werden. Im PNS konnten wir für beide Stoffe eine essentielle Rolle bei der Reorganisation des Zytoskeletts im embryonalen axonalen Wachstumskegel nachweisen (Olbrich et al, 2013; Dumpich et al., 2015).
Die beobachteten Effekte von VEGF und Progesteron im Nervensystem werden durch den VEGF Rezeptor 2 – VEGFR2 – , die klassischen Progesteronrezeptoren PR-A / PR-B sowie den PGRMC1 Rezeptor vermittelt. Basierend auf den Erkenntnissen einer altersabhängigen Rezeptorexpression entwickelten wir die Hypothese, dass eine posttranskriptionelle RNA-Interferenz (microRNA) für diese Effekte verantwortlich sind. Es ist anzunehmen, dass microRNAs die Expression der Rezeptoren für VEGF als auch Progesteron regulieren (Theis & Theiss 2015).
Mit Hilfe eines entsprechenden Profiling konnten wir microRNAs identifizieren, die eine enge Kopplung zu den Rezeptoren aufweisen. Die Wirkungsmechanismen dieser microRNAs werden derzeit in der Arbeitsgruppe sowohl im ZNS als auch im PNS weiter untersucht, um zum Beispiel die neuronale Plastizität von adulten Purkinje-Zellen nach VEGF- oder Progesterongabe zu modulieren. Dieser Ansatz könnte möglicherweise bei der Regeneration untergegangener Neurone (als Folge von Schlaganfällen / Ischämien oder Verletzungen) helfen.

Ein weiterer interessanter Aspekt unserer Arbeit stellt die Untersuchung der synaptischen Plastizität unter Gabe von VEGF oder Progesteron dar. Ziel ist es, die Veränderungen und das Wachstum der dendritischen Spines, welche als morphologisches Korrelat für synaptische Plastizität gelten, zu analysieren. Die Funktionalität der dendritischen Spines wird hinsichtlich der Expression von Ca2+-Kanälen sowie der am Ca2+-Einstrom gekoppelten Rezeptoren betrachtet. Uns interessiert, ob eine exogene Applikation von VEGF oder Progesteron die synaptische Plastizität und somit auch die Reorganisation des neuronalen Netzwerkes im Anschluss zum Beispiel an eine Schädigung positiv unterstützt.

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